Pasireotida
História e Descoberta
A pasireotida (código de desenvolvimento SOM230, comercializada como Signifor® e Signifor LAR®) é um análogo de somatostatina de segunda geração, desenvolvido pela Novartis (posteriormente adquirido pela Recordati Rare Diseases) para superar as limitações dos análogos de primeira geração — octreotida e lanreotida — que se ligam predominantemente ao receptor de somatostatina tipo 2 (SSTR2) e têm eficácia limitada contra tumores que expressam outros subtipos de receptores.
A somatostatina endógena é um peptídeo de 14 ou 28 aminoácidos produzido no hipotálamo e em neurônios do trato gastrointestinal e pancreático. Atua como neuro-hormônio, neurotransmissor e fator local, inibindo a secreção de hormônio do crescimento (GH), insulina, glucagon, ACTH, gastrina, secretina, motilina, VIP, serotonina e colecistocinina. No entanto, sua meia-vida extremamente curta (1-3 minutos) torna inviável seu uso terapêutico direto, motivando o desenvolvimento de análogos sintéticos mais estáveis.
O design racional da pasireotida partiu da modelagem computacional do farmacóforo da somatostatina. Os pesquisadores identificaram os resíduos críticos para a ligação aos receptores e os posicionaram em um ciclohexapeptídeo — uma estrutura cíclica de 6 aminoácidos — incorporando modificações com aminoácidos não-naturais (4-amino-fenilalanina, fenilglicina e O-benzil-tirosina) que conferem estabilidade metabólica e o perfil único de ligação multi-receptor. Diferente dos análogos de primeira geração, que são ciclo-octapeptídeos estabilizados por ponte dissulfeto, a pasireotida é um ciclohexapeptídeo sem ponte dissulfeto, resultando em maior estabilidade química.
A pasireotida foi aprovada pela European Medicines Agency (EMA) em abril de 2012 e pela FDA dos EUA em dezembro de 2012 para o tratamento da Doença de Cushing em pacientes adultos nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa. A formulação de liberação prolongada (LAR — Long-Acting Release) foi aprovada pela FDA em dezembro de 2014 e pela EMA em setembro de 2014 para o tratamento da acromegalia. Representou a primeira terapia médica dirigida à hipófise aprovada para a Doença de Cushing nos Estados Unidos.
A molécula tem fórmula molecular C₅₈H₆₆N₁₀O₉, massa molecular de 1047,21 Da (base livre) e é classificada como fármaco órfão. Sua estrutura única de ciclohexapeptídeo com afinidade pan-receptor (SSTR1, 2, 3 e 5) marcou uma mudança de paradigma no tratamento de tumores neuroendócrinos hipofisários.
Variações e Formulações
A pasireotida está disponível em duas formulações principais com características farmacocinéticas distintas, projetadas para diferentes indicações clínicas:
Signifor® (Subcutânea)
Pasireotida diaspartato para injeção subcutânea. Disponível em ampolas de 0,3 mg, 0,6 mg e 0,9 mg em solução de 1 mL. Meia-vida de aproximadamente 12 horas, exigindo administração duas vezes ao dia. Indicada para Doença de Cushing. Absorção rápida com Tmáx de 0,25-0,5 horas e biodisponibilidade superior a 90%.
Signifor LAR® (Intramuscular)
Pasireotida pamoato em microesferas de PLGA (ácido polilático-co-glicólico) para liberação prolongada. Disponível em frascos de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg e 60 mg. Administração intramuscular no glúteo a cada 28 dias. Meia-vida efetiva de ~16 dias. Indicada para acromegalia. Estado estacionário após 3ª injeção mensal.
Pasireotida LAR para Doença de Cushing
Formulação LAR em doses de 10 mg e 30 mg também foi avaliada para Doença de Cushing, mostrando eficácia similar à formulação subcutânea com conveniência significativamente maior (injeção mensal vs. diária). Estudos demonstraram redução sustentada do cortisol urinário livre com perfil de segurança comparável.
Formulação Oral (Em Desenvolvimento)
Uma formulação oral de pasireotida foi explorada em estudos clínicos, visando melhorar a adesão do paciente e conveniência. A absorção oral de peptídeos é desafiadora devido à degradação enzimática no trato gastrointestinal, mas tecnologias de liberação avançadas podem viabilizar esta via no futuro.
Sobre as formulações
A formulação subcutânea (Signifor) é indicada para Doença de Cushing, enquanto a formulação LAR intramuscular (Signifor LAR) é indicada para acromegalia. Ambas contêm o mesmo princípio ativo (pasireotida), mas em sais diferentes (diaspartato vs. pamoato) e sistemas de liberação distintos, resultando em farmacocinética dramaticamente diferente.
Mecanismo de Ação
A pasireotida é um agonista pan-receptor de somatostatina — a característica farmacológica que a distingue fundamentalmente dos análogos de primeira geração. A somatostatina exerce seus efeitos através de 5 subtipos de receptores acoplados à proteína G (SSTR1-5), pertencentes à superfamília de receptores GPCR. Os análogos de primeira geração (octreotida, lanreotida) se ligam predominantemente ao SSTR2 com afinidade moderada ao SSTR5. A pasireotida, por sua vez, se liga com alta afinidade a quatro dos cinco subtipos:
Ligação Pan-Receptor
Afinidade ao SSTR5 é 39-158 vezes maior que a octreotida (Ki ~0,16 nM vs ~6,3 nM). Afinidade comparável ao SSTR2 (Ki ~1,0 nM). 30 vezes mais afinidade ao SSTR1 e 5 vezes mais ao SSTR3 que a octreotida. Baixa afinidade ao SSTR4. Este perfil amplo é clinicamente decisivo porque diferentes tumores expressam diferentes perfis de SSTR.
Sinalização Intracelular
Ativação de SSTR1-3 e SSTR5 engaja vias Gi/Go: inibição da adenilato ciclase (redução de cAMP), bloqueio de canais de cálcio e ativação de canais de potássio (SSTR2), ativação de fosfotirosina fosfatases (SHP-1/SHP-2 — efeitos antiproliferativos via SSTR2/SSTR5), e modulação da via PI3K/Akt (SSTR3).
Supressão de ACTH
Na Doença de Cushing, os corticotrofomas expressam predominantemente SSTR5 (com baixa expressão de SSTR2). A alta afinidade da pasireotida ao SSTR5 permite suprimir a secreção de ACTH via inibição da transcrição de POMC (proopiomelanocortina) e da secreção de ACTH nas células corticotróficas. Este é o mecanismo que torna a pasireotida eficaz onde a octreotida falha.
Supressão de GH e IGF-1
Na acromegalia, os somatotrofomas expressam tanto SSTR2 quanto SSTR5. Tumores resistentes à octreotida/lanreotida frequentemente têm menor razão SSTR2:SSTR5, tornando-se mais responsivos à pasireotida. A pasireotida suprime GH e IGF-1 de forma mais ampla, incluindo tumores com expressão predominante de SSTR5.
Efeito Antiproliferativo
Além da supressão hormonal, a pasireotida exerce efeitos antineoplásicos diretos através da ativação de SHP-1/SHP-2 (induz apoptose) e inibição da via PI3K/Akt (reduz proliferação celular). Estudos pré-clínicos mostram que pode inibir o crescimento de tumores neuroendócrinos mais robustamente que a octreotida in vitro.
O Problema da Hiperglicemia
O SSTR5 é o subtipo dominante nas células beta pancreáticas. A alta afinidade da pasireotida ao SSTR5 causa supressão potente da insulina e dos incretins (GLP-1 e GIP), com supressão apenas modesta do glucagon (mediado por SSTR2 nas células alfa). O resultado é um desequilíbrio insulina-glucagon que leva à hiperglicemia em até 73% dos pacientes — o efeito colateral mais significativo da pasireotida.
A pasireotida não metaboliza via citocromo P450, eliminando interações medicamentosas baseadas no CYP450. Sua depuração ocorre predominantemente por via hepatobiliar (~55,9% recuperado inalterado nas fezes), com excreção renal minoritária (~7,6%). A depuração corporal total é de aproximadamente 7,6 L/h.
Vias de Administração
Administração Subcutânea (Signifor®)
A formulação subcutânea é a via de administração para a Doença de Cushing. A pasireotida diaspartato é injetada no tecido subcutâneo do abdômen, coxa ou braço superior.
- Vantagens: Biodisponibilidade superior a 90%; absorção rápida (Tmáx 0,25-0,5h); dose ajustável individualmente; pode ser auto-administrada pelo paciente após treinamento
- Desvantagens: Necessidade de injeções duas vezes ao dia; dor local no local da injeção em 7-15% dos pacientes; variações na absorção conforme local da injeção; maior carga de adesão
A rotação dos locais de injeção é recomendada para minimizar reações locais. A absorção não é significativamente afetada pelo local da injeção (abdômen, coxa ou braço superior).
Administração Intramuscular — LAR (Signifor LAR®)
A formulação de liberação prolongada utiliza microesferas biodegradáveis de PLGA contendo pasireotida pamoato, administradas por injeção intramuscular profunda no músculo glúteo.
- Vantagens: Administração mensal (a cada 28 dias) vs. duas vezes ao dia; perfil farmacocinético estável; estado estacionário após 3ª injeção; melhor adesão do paciente; menores taxas de reação no local de injeção
- Desvantagens: Requer visita ao profissional de saúde para administração; não pode ser auto-administrada; pico inicial de liberação nos primeiros dias; ajuste de dose mais lento (efeito pleno só após 2-3 meses)
A farmacocinética da formulação LAR segue um padrão trifásico: (1) liberação inicial rápida nos primeiros dias (~10-15% da dose), (2) fase de latência nas semanas 1-3 enquanto as microesferas se degradam, e (3) fase de liberação sustentada da semana 3 até a semana 4-5. As concentrações plasmáticas de pico durante a fase de platô são alcançadas aproximadamente no dia 21 pós-injeção.
Considerações em Populações Especiais
- Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B): AUC aumentada em ~60%, requerendo redução de 50% na dose inicial (300 mcg BID para SC; 20 mg para LAR)
- Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C): Contraindicada
- Insuficiência renal: Não requer ajuste de dose
- Idosos: Não requer ajuste de dose específico, mas monitorar função hepática e glicemia com atenção redobrada
Protocolos de Dosagem
Doença de Cushing (Subcutânea)
O protocolo padrão para Doença de Cushing utiliza a formulação subcutânea, com titulação baseada na resposta do cortisol urinário livre (UFC):
| Fase | Dose | Frequência | Avaliação |
|---|---|---|---|
| Inicial | 600 mcg | 2x ao dia (SC) | Avaliar UFC em 2 meses |
| Escalonamento | 900 mcg | 2x ao dia (SC) | Se UFC reduziu mas não normalizou |
| Dose máxima | 1200 mcg | 2x ao dia (SC) | Em casos selecionados |
| Descontinuação | — | — | Se sem redução significativa do UFC após 2 meses em 900 mcg BID |
Resultado esperado: No estudo de Fase III, 14,6% dos pacientes em 600 mcg BID e 26,3% em 900 mcg BID alcançaram normalização do UFC em 6 meses. Redução média do UFC de ~47,9% em ambos os grupos. Melhorias clínicas incluíram redução da pressão arterial, peso e LDL-colesterol.
Acromegalia (LAR Intramuscular)
O protocolo para acromegalia utiliza a formulação LAR com titulação baseada em GH e IGF-1:
| Fase | Dose | Frequência | Avaliação |
|---|---|---|---|
| Inicial (2ª linha) | 40 mg | IM a cada 28 dias | Avaliar GH/IGF-1 em 3 meses |
| Escalonamento | 60 mg | IM a cada 28 dias | Se GH > 2,5 mcg/L e/ou IGF-1 elevado |
| Redução (respondedores) | 20 mg | IM a cada 28 dias | Se controle bioquímico mantido em dose menor |
| Inicial (1ª linha) | 40 mg | IM a cada 28 dias | Pacientes naive de tratamento médico |
Resultado esperado (PAOLA): 15,4% dos pacientes em 40 mg e 20,0% em 60 mg alcançaram controle bioquímico (GH ≤ 2,5 mcg/L e IGF-1 normal) vs. 0% no grupo que continuou com análogo de 1ª geração. Resultado esperado (LEADS): 31,3% de controle bioquímico vs. 19,2% com octreotida LAR em pacientes naive de tratamento.
Monitoração Necessária
- Glicemia: Glicemia de jejum e HbA1c antes do início; automonitorização semanal nos primeiros 3 meses; HbA1c a cada 3 meses
- Função hepática: TGO, TGP, fosfatase alcalina e bilirrubina antes do início e periodicamente durante o tratamento
- Eletrocardiograma: ECG basal e periodicamente, especialmente em pacientes recebendo medicamentos que prolongam o QT
- Vesícula biliar: Ultrassonografia abdominal basal e periodicamente (risco de colelitíase)
- Hormonais: UFC (Doença de Cushing) ou GH/IGF-1 (acromegalia) conforme protocolo
- Função adrenal: Em pacientes com Doença de Cushing, monitorar sinais de insuficiência adrenal por supressão excessiva do cortisol
Timeline de Resultados Esperados
A pasireotida produz respostas hormonais mensuráveis em semanas, mas os resultados clínicos completos exigem meses de tratamento consistente. A timeline varia conforme a indicação:
Doença de Cushing (Subcutânea)
Início da supressão hormonal
Redução precoce do ACTH e cortisol urinário livre começam nas primeiras doses. Sinais clínicos de hipercortisolismo (hipertensão, hipercalemia) podem começar a melhorar. Efeitos colaterais gastrointestinais (náusea, diarreia) são mais comuns neste período de adaptação.
Resposta bioquímica inicial
Redução significativa do UFC mensurável em laboratório. Avaliação clínica de melhora de sinais cushingoides: redução de peso, melhora da pressão arterial, diminuição de estrias e equimoses. Hiperglicemia pode se manifestar neste período — monitoração glicêmica intensiva é essencial.
Avaliação de resposta primária
Ponto de avaliação principal: UFC de 24h. ~15-26% dos pacientes alcançam normalização do UFC. Pacientes respondedores apresentam melhora clínica significativa: redução de peso corporal, pressão arterial, LDL-colesterol e circunferência abdominal. Se sem resposta em 900 mcg BID, descontinuar.
Resposta de manutenção (longo prazo)
Entre os respondedores iniciais, a maioria mantém controle do UFC por até 5 anos. Aproximadamente 15-20% dos respondedores iniciais podem apresentar "escape" secundário (retorno do UFC elevado apesar do tratamento contínuo), sugerindo taquifilaxia ou crescimento tumoral em subconjunto de pacientes. Monitoração contínua do UFC é necessária.
Acromegalia (LAR Intramuscular)
Liberação inicial e adaptação
Pico inicial de liberação nos primeiros dias após a injeção LAR. Supressão precoce de GH começa. Sintomas como cefaleia, fadiga e diaforese podem melhorar rapidamente em alguns pacientes. Efeitos colaterais gastrointestinais transitórios são comuns.
Fase de latência e estabilização
Níveis plasmáticos podem diminuir temporariamente durante a fase de degradação das microesferas. GH e IGF-1 podem flutuar. Segunda injeção administrada no dia 28. Início da construção dos níveis de estado estacionário.
Estado estacionário e primeira avaliação
Após a 3ª injeção, níveis plasmáticos estáveis são alcançados. Primeira avaliação formal de GH e IGF-1. Se GH > 2,5 mcg/L e/ou IGF-1 elevado, escalar para 60 mg. Redução tumoral pode ser visível em RM. Melhora de sintomas (cefaleia, fadiga, diaforese, parestesia, osteodinia, artralgia).
Resposta bioquímica completa
15-31% dos pacientes alcançam controle bioquímico (GH ≤ 2,5 mcg/L e IGF-1 normal). Redução do volume tumoral em 77-81% dos pacientes (redução média de ~40%). Melhora significativa de comorbidades da acromegalia: apneia do sono, hipertrofia ventricular, artralgias.
Manutenção de longo prazo
Estudo de extensão da PAOLA (5,8 anos de seguimento médio): 37% dos pacientes alcançaram controle mais estrito (GH < 1 mcg/L e IGF-1 normal). Troca de análogo de 1ª geração para pasireotida LAR alcançou controle em 22% dos pacientes. Aumento de dose de 40 para 60 mg produziu controle em 28%. Melhora sustentada de sintomas relacionados à acromegalia.
Expectativas realistas: A pasireotida não cura a doença — controla a hipersecreção hormonal e reduz o volume tumoral. A resposta varia conforme o perfil de expressão de SSTR do tumor. Tumores com alta expressão de SSTR5 respondem melhor à pasireotida. Pacientes com adenomas espiculamente granulados e baixa expressão de SSTR2 (resistentes à octreotida) são candidatos ideais para pasireotida.
Estudos Clínicos
A 12-Month Phase 3 Study of Pasireotide in Cushing's Disease
Estudo pivô da aprovação para Doença de Cushing. Ensaio randomizado, duplo-cego, 162 pacientes com Doença de Cushing persistente ou recorrente após cirurgia, randomizados para pasireotida 600 mcg ou 900 mcg SC duas vezes ao dia. Em 6 meses, 14,6% (600 mcg) e 26,3% (900 mcg) alcançaram normalização do UFC de 24h. Redução média do UFC de 47,9%. Melhora clínica incluindo redução de pressão arterial, peso e LDL. Eventos adversos de hiperglicemia em 73% dos pacientes. Estudo fundamental que estabeleceu a pasireotida como primeira terapia médica hipofisária-dirigida para Doença de Cushing.
PubMed PMID: 22375024Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study (LEADS/CS2305)
Fase III, 358 pacientes com acromegalia sem tratamento médico prévio, randomizados para pasireotida LAR 40 mg ou octreotida LAR 20 mg mensalmente por 12 meses. Controle bioquímico (GH < 2,5 mcg/L e IGF-1 normal) em 31,3% (pasireotida) vs 19,2% (octreotida) (p=0,007). Normalização do IGF-1 significativamente maior com pasireotida (38,6% vs 23,6%, p=0,002). Redução tumoral em 80,8% (pasireotida) vs 77% (octreotida), com redução média de 40% do volume em ambos os grupos. Hiperglicemia em 29% (pasireotida) vs 8% (octreotida).
PubMed PMID: 24423324Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in acromegaly (PAOLA)
Fase III, duplo-cego, 198 pacientes com acromegalia inadequadamente controlada com octreotida ou lanreotida por ≥6 meses, randomizados para pasireotida LAR 40 mg, 60 mg ou continuação do análogo de 1ª geração. Em 24 semanas, controle bioquímico em 15,4% (40 mg) e 20,0% (60 mg) vs 0% no grupo controle (p=0,0006). Redução tumoral ≥25% em 18% (40 mg) e 11% (60 mg) vs 1,5% no controle. Hiperglicemia em 57,3% (pasireotida) vs 21,7% (controle). Estudo chave que estabeleceu a pasireotida LAR como tratamento de 2ª linha para acromegalia.
PubMed PMID: 25260838Hyperglycemia associated with pasireotide: results from a mechanistic study in healthy volunteers
Estudo mecanístico prospectivo em 60 voluntários saudáveis. Pasireotida 600, 900 ou 1200 mcg SC BID por 7 dias. Aumento da AUC de glicose (+67,4%), diminuição da AUC de GLP-1 (-46,7%) e GIP (-69,8%) durante OGTT. Supressão significativa da secreção de insulina sem alteração da sensibilidade à insulina hepática/periférica. Supressão apenas modesta do glucagon. Estudo fundamental que elucidou o mecanismo da hiperglicemia induzida por pasireotida: supressão de insulina e incretinas com preservação do glucagon.
PubMed PMID: 23733372Long-term treatment of Cushing's disease with pasireotide: 5-year results from an open-label extension study
Estudo de extensão aberto de 5 anos do estudo de Fase III original (NCT00434148). 58 pacientes continuaram tratamento por até 60 meses. Normalização sustentada do UFC em 13-25% dos pacientes ao longo de 5 anos. Hiperglicemia permaneceu o motivo mais comum de descontinuação. Pacientes respondedores mantiveram benefícios clínicos (peso, pressão arterial, qualidade de vida). Confirma durabilidade da resposta em pacientes respondedores e perfil de segurança a longo prazo.
PubMed PMID: 28359091Pasireotide LAR maintains inhibition of GH and IGF-1 in patients with acromegaly for up to 25 months
Estudo de extensão cego de Fase III (CS2305) avaliando manutenção de resposta em pacientes com acromegalia tratados com pasireotida LAR por até 25 meses. Respostas clínicas foram mantidas na maioria dos pacientes. 31% desenvolveram hiperglicemia e 30% colelitíase. Nenhum evento hepático grave. Confirma que a eficácia da pasireotida LAR é sustentada a longo prazo em pacientes respondedores.
PubMed PMID: 25103549Phase III study of pasireotide LAR in patients with metastatic neuroendocrine tumors and carcinoid symptoms refractory to available somatostatin analogues
Fase III, 110 pacientes com tumores neuroendócrinos metastáticos e sintomas de síndrome carcinoide refratários a octreotida/lanreotida, randomizados para pasireotida LAR 60 mg vs octreotida LAR 40 mg (dose escalada). Pasireotida não demonstrou superioridade significativa (p=0,28). Resultado negativo que limitou a adoção da pasireotida no espaço de tumores neuroendócrinos, combinado com o fardo da hiperglicemia.
PubMed PMID: 26346128Pasireotide (SOM230) demonstrates efficacy and safety in patients with acromegaly: a randomized, multicenter, phase II trial
Fase II, cruzamento randomizado, 60 pacientes com acromegalia ativa. Após 28 dias de octreotida SC 100 mcg 3x/dia, pacientes receberam pasireotida 200, 400 ou 600 mcg SC BID por 28 dias em ordem randomizada. Resposta bioquímica (GH ≤ 2,5 mcg/L e IGF-1 normal) em 19% na semana 4 e 27% no mês 3. Em 3 pacientes, o efeito supressor de GH foi consideravelmente maior com pasireotida que com octreotida. 39% dos pacientes tiveram redução >20% do volume tumoral. Estudo que estabeleceu a prova de conceito da superioridade da pasireotida em pacientes selecionados.
PubMed PMID: 20410233Pasireotide can induce sustained decreases in urinary cortisol and provide clinical benefit in patients with Cushing's disease: open-ended extension trial
Extensão aberta do estudo pivô de Fase III. Reduções do UFC médio e melhorias clínicas (sinais de Doença de Cushing) foram mantidas por 24 meses. Perfil de segurança típico de análogo de somatostatina, exceto pela frequência e grau de hiperglicemia. Pacientes devem ser monitorados para alterações na homeostase glicêmica. Confirmou benefício clínico duradouro em respondedores.
PMC4560758Pasireotide—a novel somatostatin receptor ligand after 20 years of use (Revisão Sistemática)
Revisão abrangente de 20 anos de uso clínico da pasireotida. Cobrou dados de eficácia e segurança em acromegalia e Doença de Cushing, incluindo estudos de vida real (real-life). Destaca o perfil de ligação pan-receptor, a superioridade em pacientes com alta expressão de SSTR5, e o manejo da hiperglicemia como desafio central. Inclui algoritmos de seleção de tratamento baseados em características tumorais (intensidade de sinal T2, expressão de SSTR, granularidade do adenoma).
PMC9156514Pasireotide (SOM230) shows efficacy and tolerability in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors refractory or resistant to octreotide LAR
Fase II, aberto, multicêntrico, 44 pacientes com tumores neuroendócrinos avançados e síndrome carcinoide inadequadamente controlada com octreotida LAR. Pasireotida SC 150 mcg BID escalada até 1200 mcg BID. Pasireotida 600-900 mcg SC demonstrou controle de sintomas em subconjunto de pacientes refratários. Estudo que justificou o estudo de Fase III posterior (que foi negativo).
PubMed PMID: 22807497Switching patients with acromegaly from octreotide to pasireotide improves biochemical control: crossover extension (CS2305)
Extensão de cruzamento do estudo LEADS. 119 pacientes que não alcançaram controle com pasireotida ou octreotida foram trocados para o outro braço. Troca para pasireotida: 17,3% alcançaram controle completo, 44,4% reduziram GH < 2,5 mcg/L, 27,2% normalizaram IGF-1. Troca para octreotida (dos não-respondedores à pasireotida): 0% alcançaram controle completo. Demonstra que pasireotida é eficaz onde octreotida falha, mas o inverso não é verdadeiro.
PubMed PMID: 27039081Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of a long-acting release (LAR) formulation of pasireotide in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors
Estudo de Fase I, randomizado, multicêntrico, aberto, avalando a formulação LAR de pasireotida em pacientes com tumores neuroendócricos gastroenteropancreáticos avançados. Demonstrou que a formulação LAR mensal foi bem tolerada. Níveis plasmáticos de estado estacionário alcançados após 3 injeções. Estabeleceu a base farmacocinética para o uso da formulação LAR.
PubMed PMID: 23765178Combinações (Stacking)
Na prática clínica, a pasireotida é frequentemente combinada com outros agentes para otimizar o controle hormonal ou mitigar efeitos colaterais. As combinações mais relevantes:
+ Pegvisomant (PEGV)
Combinação clássica para acromegalia resistente. A pasireotida suprime GH/IGF-1 via SSTR, enquanto o pegvisomant bloqueia o receptor de GH periférico. Estudo PAPE demonstrou que 67,8% dos pacientes puderam descontinuar o PEGV após 24 semanas de pasireotida LAR, com redução cumulativa de 52% na dose de PEGV. Combinação racional com efeito poupador de PEGV.
+ Metformina
Primeira linha para manejo da hiperglicemia induzida por pasireotida. A metformina atua reduzindo a produção hepática de glicose, não dependendo da secreção de insulina (que está suprimida pela pasireotida). Recomendada como agente inicial para controle glicêmico em pacientes em tratamento com pasireotida.
+ Agonistas de GLP-1
Abordagem mecanisticamente racional: a pasireotida suprime GLP-1 endógeno, e os agonistas de GLP-1 (exenatida, liraglutida, semaglutida) restauram o efeito incretínico. Diretamente endereçam o déficit de incretina causado pela pasireotida. Segunda linha após metformina para hiperglicemia associada à pasireotida.
+ Inibidores de DPP-4
Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (sitagliptina, linagliptina) aumentam os níveis de GLP-1 endógeno ao impedir sua degradação. Entretanto, como a pasireotida suprime a liberação de GLP-1 das células L intestinais, os inibidores de DPP-4 têm eficácia limitada. Ainda assim, são uma opção de segunda linha por seu perfil de segurança favorável.
+ Cabergolina
Em pacientes com acromegalia parcialmente responsivos a análogos de somatostatina, a adição de cabergolina (agonista dopaminérgico D2) pode melhorar o controle de IGF-1. Alguns corticotrofomas também expressam receptores dopaminérgicos. Combinação ocasionalmente usada em Doença de Cushing resistente à monoterapia.
+ Insulina
Terceira linha para hiperglicemia refratária. Quando metformina, inibidores de DPP-4 e/ou agonistas de GLP-1 são insuficientes. A insulina exógena contorna a supressão da secreção de insulina mediada por SSTR5. Monitoração intensiva é necessária, pois a sensibilidade à insulina não está alterada pela pasireotida.
Evitar combinar com
Medicamentos que prolongam o intervalo QT (antiarrítmicos classe IA/III, alguns antibióticos, antipsicóticos) devem ser usados com cautela devido ao risco adicional de prolongamento do QT. Sulfonilureias são geralmente evitadas, pois a secreção de insulina já está suprimida pela pasireotida e as sulfonilareias são improváveis de superar a supressão mediada por SSTR5 nas células beta.
Pasireotida vs Outras Abordagens
Pasireotida vs Octreotida
Octreotida: Análogo de 1ª geração, alta afinidade ao SSTR2, moderada ao SSTR5. Efetiva em acromegalia com tumores SSTR2-positivos. Ineficaz na Doença de Cushing (corticotrofomas expressam predominantemente SSTR5). Hiperglicemia em ~10-16%. Auto-injeção não disponível para LAR (IM).
Pasireotida: Análogo de 2ª geração, pan-receptor (SSTR1,2,3,5), afinidade 39-158x maior ao SSTR5. Efetiva na Doença de Cushing (26% normalização do UFC) e superior à octreotida em acromegalia resistente (20% vs 0% de controle). Hiperglicemia em 57-73%. Indicada quando octreotida/lanreotida falham.
Pasireotida vs Lanreotida
Lanreotida: Análogo de 1ª geração, perfil similar à octreotida. Vantagem: auto-administração subcutânea profunda (formulação Autogel). Hiperglicemia em 5-14%. Bom perfil de tolerabilidade.
Pasireotida: Maior eficácia em tumores SSTR5-predominantes. Não disponível em auto-injeção SC (LAR é IM). Hiperglicemia significativamente maior. Reservada para falha de 1ª geração ou Doença de Cushing.
Pasireotida vs Cetoconazol (Doença de Cushing)
Cetoconazol: Inibidor da esteroidogênese adrenal (off-label). Não atua na hipófise — bloqueia a produção de cortisol nas adrenais. Eficaz em reduzir cortisol, mas não trata o tumor. Risco de hepatotoxicidade e interações medicamentosas (CYP3A4).
Pasireotida: Atua diretamente no corticotrofoma (alvo primário). Reduz ACTH e cortisol. Eficácia de 15-26% na normalização do UFC. Sem hepatotoxicidade significativa, mas com hiperglicemia como efeito característico. Pode reduzir o volume tumoral.
Pasireotida vs Mifepristona (Doença de Cushing)
Mifepristona: Antagonista do receptor de glicocorticoide. Bloqueia o efeito do cortisol no corpo, mas não reduz a produção de cortisol. Aprovada para hipercortisolismo com diabetes/glucointolerância. Não tem efeito sobre o tumor.
Pasireotida: Reduz a produção de cortisol na fonte (suprimindo ACTH). Trata o tumor. Eficácia limitada (~26%), mas com benefício direto sobre a doença primária. Pode ser combinada com mifepristona em casos refratários.
Pasireotida vs Cirurgia Transesfenoidal
Cirurgia: Tratamento de primeira linha para ambas as condições. Taxa de remissão de 70-80% na Doença de Cushing (microadenomas) e 60-85% na acromegalia. Risco cirúrgico, possíveis complicações (diabetes insipidus, hipopituitarismo). Recorrência em 15-25%.
Pasireotida: Reservada para pacientes nos quais a cirurgia falhou, não é opção, ou há recorrência. Não é curativa, mas controla hipersecreção hormonal e pode reduzir volume tumoral. Para pacientes não cirúrgicos ou com recorrência.
Pasireotida vs Radioterapia
Radioterapia: Efeito lento (meses a anos para controle hormonal). Pode causar hipopituitarismo. Usada quando cirurgia + medicação falham. Efeito permanente e progressivo.
Pasireotida: Efeito rápido (semanas). Reversível com descontinuação. Controle hormonal em ~20-30% dos casos. Pode ser usada como ponte enquanto a radioterapia ainda não fez efeito. Combina com radioterapia.
Perfil de Segurança
Efeitos Colaterais Mais Comuns
Hiperglicemia (57-73% dos pacientes)
O efeito colateral mais significativo e característico da pasireotida. Novo início de diabetes em 33-43% dos pacientes. Piora de diabetes pré-existente em 57-85% dos pacientes com glicemia basal alterada. Ocorre predominantemente nas primeiras semanas, com platô subsequente. Até 6% descontinuam devido à hiperglicemia incontrolável. Manejo proativo é essencial: avaliação basal (glicemia de jejum, HbA1c), monitoração semanal nos primeiros 3 meses, uso de metformina como primeira linha, agonistas de GLP-1 como segunda linha.
Distúrbios Gastrointestinais (30-50%)
Diarreia (30-50%), náusea (15-30%), dor abdominal (10-20%). Geralmente leves a moderados, transitórios, mais comuns no início do tratamento e diminuindo com a continuação. Manejo sintomático com antieméticos e antidiarréicos. Geralmente não requer descontinuação.
Colelitíase (15-30%)
Formação de cálculos biliares (colesterol) devido à inibição da contratilidade da vesícula biliar e redução da secreção biliar (supressão da colecistocinina). Detectada por ultrassonografia em 15-30% dos pacientes em 1-2 anos de tratamento. Pacientes devem ser orientados sobre sintomas de colelitíase. Não completamente prevenida por ursodiol. Em casos sintomáticos, pode ser necessária colecistectomia.
Bradicardia e Prolongamento do QT (7-12% e 2-4%)
Bradicardia sinusal em 7-12% dos pacientes. Prolongamento do intervalo QT em 2-4%. ECG basal e monitoração periódica são recomendados. Cautela com medicamentos que prolongam o QT (antiarrítmicos, alguns antibióticos, antipsicóticos). Em pacientes com distúrbios de condução pré-existentes, avaliação cardiológica pré-tratamento é essencial.
Elevações de Enzimas Hepáticas (4-5%)
Elevações transitórias e assintomáticas de TGO/TGP acima de 3x o limite superior normal em 4-5% dos pacientes. Casos de lesão hepática clinicamente aparente são raros (<1%). Algumas elevações refletem colelitíase/colecistite em vez de lesão hepática direta. Monitoração de LFT basal e periodicamente durante o tratamento. Geralmente resolvem com descontinuação ou mesmo com continuação.
Reações no Local de Injeção (7-15%)
Dor, vermelhidão e inchaço no local de injeção subcutânea em 7-15% dos pacientes. Geralmente leves e transitórios. Rotação dos locais de injeção reduz a frequência. A formulação LAR intramuscular tem taxas menores de reação no local de injeção.
Contraindicações e Cautelas
Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C)
Contraindicada. AUC significantemente aumentada, com risco de toxicidade. Em insuficiência moderada (Child-Pugh B), reduzir a dose inicial em 50%.
Arritmias cardíacas e prolongamento do QT
Pasireotida pode causar bradicardia e prolongar o intervalo QT. Contraindicada em pacientes com QT prolongado congênito ou adquirido. Cautela extrema com uso concomitante de medicamentos que prolongam o QT.
Gestação e lactação
Categoria de gravidez B3 (Austrália). Dados de segurança em gestantes são limitados. Não há estudos adequados em mulheres grávidas. A pasireotida pode suprimir a GH e alterar o eixo endócrino materno-fetal. Deve ser usada apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto. Não se sabe se a pasireotida é excretada no leite materno; recomenda-se descontinuar a amamentação se em uso.
Diabetes descompensada (HbA1c > 8%)
Pacientes com diabetes mal controlado devem ter a glicemia otimizada antes de iniciar a pasireotida. A pasireotida pode exacerbar significativamente a hiperglicemia. Avaliação basal inclui glicemia de jejum, HbA1c e painel metabólico completo.
Hipersensibilidade à pasireotida ou componentes
Reações de hipersensibilidade são raras mas possíveis. Anafilaxia foi reportada. Em caso de reação alérgica grave, descontinuar permanentemente.
Insuficiência adrenal
Em pacientes com Doença de Cushing, a supressão excessiva do cortisol pode precipitar insuficiência adrenal. Pacientes devem ser orientados sobre sintomas (fraqueza, fadiga, hipotensão, náusea) e providos de cobertura glucocorticoide de emergência. Monitorar cortisol sérico periodicamente.
Ciclagem e Uso Contínuo
Diferente de muitos peptídeos usados em contextos de biohacking ou cosmética, a pasireotida é um medicamento aprovado para uso contínuo em condições crônicas (Doença de Cushing e acromegalia). Não há conceito de "ciclo" no sentido tradicional — o tratamento é mantido enquanto houver resposta clínica e tolerabilidade.
Estratégias de Tratamento a Longo Prazo
- Tratamento contínuo: A pasireotida é desenhada para uso crônico, sem limite de duração estabelecido. O estudo de extensão de 5 anos do estudo pivô de Doença de Cushing confirmou durabilidade da resposta em pacientes respondedores.
- Avaliação de resposta: Doença de Cushing: avaliar UFC em 2 meses; se sem resposta em 900 mcg BID, descontinuar. Acromegalia: avaliar GH/IGF-1 em 3 meses; se sem resposta em 60 mg LAR, considerar combinação com pegvisomant ou troca de estratégia.
- Ajuste de dose: Em pacientes respondedores na acromegalia, pode ser possível reduzir de 60 mg para 40 mg ou mesmo 20 mg LAR. Na Doença de Cushing, a dose é mantida na menor dose que mantém o UFC normalizado.
- Escape secundário: Aproximadamente 15-20% dos respondedores iniciais na Doença de Cushing podem apresentar retorno do UFC elevado apesar do tratamento contínuo, sugerindo taquifilaxia ou crescimento tumoral. Nestes casos, considerar combinação com outros agentes ou troca de modalidade terapêutica.
- Descontinuação: Se ocorrer controle bioquímico sustentado e o tumor for controlado, pode-se considerar descontinuação com monitoração rigorosa. Na maioria dos casos, o tratamento é mantido indefinidamente.
Manejo da Hiperglicemia Durante o Tratamento
A hiperglicemia é o principal fator limitante do tratamento a longo prazo. Diretrizes de consenso recomendam:
- Antes de iniciar: Glicemia de jejum, HbA1c, painel metabólico. Otimizar glicemia em diabéticos (HbA1c < 8% antes de iniciar).
- Primeiros 3 meses: Automonitorização semanal de glicemia de jejum e pós-prandial. HbA1c a cada 3 meses.
- Manutenção: Monitoração mensal de glicemia, HbA1c trimestral. Ajustar medicação anti-hiperglicemiante conforme necessário.
- Hierarquia farmacológica: Metformina (1ª linha) → Inibidores de DPP-4 ou agonistas de GLP-1 (2ª linha, mecanisticamente racionais) → Insulina (3ª linha). Sulfonilureias geralmente evitadas.
Pausas e Férias do Medicamento
Não há evidência que suporte "férias" do medicamento. A suspensão da pasireotida resulta em retorno da hipersecreção hormonal em dias a semanas (formulação SC) ou semanas a meses (formulação LAR). A hiperglicemia causada pela pasireotida é reversível com a descontinuação, mas a doença primária (Doença de Cushing ou acromegalia) retornará. A decisão de pausar deve ser tomada em conjunto com o endocrinologista tratante.
Perguntas Frequentes (FAQ)
A pasireotida é ambos. Quimicamente, é um ciclohexapeptídeo sintético — um peptídeo cíclico de 6 aminoácidos com modificações de aminoácidos não-naturais. Clinicamente, é um medicamento aprovado pela FDA e EMA (Signifor® e Signifor LAR®) para o tratamento de doenças endócrinas específicas (Doença de Cushing e acromegalia). É um fármaco de prescrição médica, não um suplemento ou cosmético.
A resposta está no perfil de ligação aos receptores. As células beta pancreáticas (que produzem insulina) expressam predominantemente SSTR5. A pasireotida tem afinidade 39-158 vezes maior ao SSTR5 que a octreotida, causando supressão muito mais potente da secreção de insulina. Além disso, a pasireotida suprime os incretins (GLP-1 e GIP) que amplificam a secreção de insulina. Por outro lado, o glucagon (produzido pelas células alfa, mediado por SSTR2) é apenas modestamente suprimido. O resultado é um desequilíbrio insulina-glucagon que favorece a hiperglicemia.
Signifor é a formulação de pasireotida diaspartato para injeção subcutânea, administrada 2x ao dia, indicada para Doença de Cushing. Disponível em ampolas de 0,3, 0,6 e 0,9 mg.
Signifor LAR é a formulação de pasireotida pamoato em microesferas de PLGA para liberação prolongada, administrada por injeção intramuscular no glúteo a cada 28 dias, indicada para acromegalia. Disponível em frascos de 10, 20, 30, 40 e 60 mg.
Ambas contêm o mesmo princípio ativo, mas em sais e sistemas de liberação diferentes, resultando em farmacocinética dramaticamente distinta.
Não. A pasireotida controla a hipersecreção hormonal e pode reduzir o volume tumoral, mas não cura a doença. É um tratamento de manutenção que deve ser continuado enquanto houver resposta. A única terapia potencialmente curativa é a cirurgia transesfenoidal para remoção do adenoma hipofisário. A pasireotida é indicada para pacientes nos quais a cirurgia falhou, não é uma opção, ou houve recorrência. Em pacientes respondedores, o controle hormonal pode ser mantido por anos, mas a descontinuação geralmente resulta em retorno da hipersecreção.
Sim. A hiperglicemia induzida por pasireotida é reversível com a descontinuação do medicamento. O mecanismo é farmacodinâmico (supressão de insulina e incretinas mediada por SSTR5), não tóxico. Com a suspensão da pasireotida, a secreção de insulina e incretinas retorna ao normal. No entanto, em pacientes que desenvolveram diabetes durante o tratamento, pode haver persistência de alterações glicêmicas se havia disfunção beta celular pré-existente não diagnosticada.
Os melhores candidatos são pacientes com:
- Doença de Cushing com cirurgia falha ou não indicada — pasireotida é a primeira terapia médica dirigida à hipófise aprovada
- Acromegalia inadequadamente controlada com octreotida ou lanreotida — especialmente tumores com alta expressão de SSTR5
- Tumores com alta intensidade de sinal em T2 na RM (adenomas espiculamente granulados, alta expressão de SSTR5)
- Pacientes com cefaleia severa não responsiva a outros tratamentos (a pasireotida pode ter efeito superior no controle de cefaleia)
- Pacientes jovens com crescimento tumoral durante tratamento de 1ª geração
- Pacientes sem diabetes pré-existente ou com diabetes bem controlada
Não. A pasireotida é um medicamento de prescrição para doenças endócrinas graves (Doença de Cushing e acromegalia). Não é um agente para emagrecimento, rejuvenescimento ou qualquer fim estético. Seus efeitos colaterais (hiperglicemia em 73%, colelitíase em 30%, distúrbios gastrointestinais) são significativos e justificam-se apenas pelo benefício terapêutico em doenças sérias. O uso fora de indicação aprovada não é recomendado e pode ser perigoso.
A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de primeira linha para ambas as condições, com taxas de remissão de 60-85%. A pasireotida é reservada para quando a cirurgia falha, não é possível, ou há recorrência. A pasireotida não substitui a cirurgia — complementa o arsenal terapêutico. A vantagem da pasireotida sobre a cirurgia é que é não-invasiva e reversível; a desvantagem é que não é curativa e requer uso contínuo. Em alguns casos, a pasireotida é usada como terapia neoadjuvante (antes da cirurgia) para reduzir o volume tumoral e facilitar a ressecção.
Sim. A resistência à pasireotida pode ocorrer por:
- Baixa expressão de SSTR5 no tumor — pacientes com tumores SSTR5-negativos respondem pobremente
- Escape secundário — ~15-20% dos respondedores iniciais na Doença de Cushing perdem resposta ao longo do tempo (taquifilaxia ou crescimento tumoral)
- Mutação AIP — tumores com mutação no gene AIP tendem a ser mais agressivos e resistentes a análogos de somatostatina em geral
- Adenomas densamente granulados tendem a responder melhor à octreotida que à pasireotida; o inverso é verdadeiro para adenomas espiculamente granulados
Em casos de resistência, a combinação com pegvisomant (acromegalia) ou outros agentes (Doença de Cushing) pode ser considerada.
Sim. A pasireotida demonstrou efeito antiproliferativo significativo. No estudo LEADS, 80,8% dos pacientes tiveram redução do volume tumoral (redução média de 40%). No estudo PAOLA, 81% (40 mg) e 70% (60 mg) dos pacientes tiveram redução ou estabilização do volume tumoral. A redução tumoral é mediada por efeitos antineoplásicos diretos: ativação de SHP-1/SHP-2 (induz apoptose) e inibição da via PI3K/Akt (reduz proliferação celular). Este efeito é uma vantagem adicional sobre agentes que apenas controlam a hipersecreção hormonal sem afetar o tumor.
Antes de iniciar:
- Glicemia de jejum e HbA1c
- Painel metabólico completo (TGO, TGP, fosfatase alcalina, bilirrubina)
- ECG basal
- Ultrassonografia abdominal (vesícula biliar)
- Hormônios específicos: UFC 24h (Doença de Cushing) ou GH e IGF-1 (acromegalia)
- Cortisol basal (Doença de Cushing)
Durante o tratamento:
- Glicemia semanal nos primeiros 3 meses, depois mensal
- HbA1c a cada 3 meses
- LFTs periodicamente
- ECG periodicamente, especialmente se medicamentos que prolongam QT são co-administrados
- Ultrassonografia de vesícula periodicamente
- UFC 24h ou GH/IGF-1 conforme protocolo de avaliação de resposta
A pasireotida não é metabolizada pelo citocromo P450, eliminando interações medicamentosas baseadas no CYP450 — uma vantagem significativa. No entanto, deve-se ter cautela com:
- Medicamentos que prolongam o QT: antiarrítmicos classe IA/III, macrolídeos, fluoroquinolonas, antipsicóticos — risco aditivo de prolongamento do QT
- Medicamentos anti-hiperglicemiantes: a pasireotida pode exigir ajuste de dose de insulina e antidiabéticos orais (necessidade aumentada)
- Ciclosporina: a pasireotida pode reduzir a absorção de ciclosporina (análogos de somatostatina reduzem fluxo sanguíneo esplâncnico)
- Análogos de somatostatina concomitantes: não usar pasireotida junto com octreotida ou lanreotida (efeitos aditivos sem benefício adicional)
A supressão hormonal começa nas primeiras doses. Para a formulação subcutânea (Doença de Cushing), a redução do UFC é mensurável em 2 meses, com avaliação formal de resposta em 6 meses. Para a formulação LAR (acromegalia), o estado estacionário é alcançado após a 3ª injeção mensal (≈3 meses), com avaliação de GH/IGF-1 neste ponto. Melhoras clínicas (sintomas, peso, pressão arterial) podem ocorrer em semanas a meses. A redução tumoral é avaliada por RM após 6-12 meses de tratamento.
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